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zidofuding 캡슐의 약리학 및 독성

약리작용: 지도프는 천연 흉선피리딘 핵의 합성유사체로 정해졌으며, 그 3'- 히드 록실 (-OH) 은 질소기 (-N3) 로 대체되었다. 세포 내에서 지도프정은 효소의 작용으로 활성 대사물인 지도프틴 5'- 삼인산에스테르 (AztTP) 로 전환된다. AztTP 는 천연기질 디옥시티딘 5'- 삼인산에스테르 (dTTP) 와 임베디드 바이러스 DNA 를 경쟁적으로 이용해 HIV 역전사 효소를 억제한다. 내장된 핵융합물 중 3- 히드 록실 결핍은 DNA 사슬을 연장하는 데 필요한 5'-3' 인산디 에스테르 결합의 형성을 차단하여 바이러스 DNA 합성을 중단시킬 수 있다. 활성 대사물인 AztTP 는 세포 DNA 중합 효소-α와 미토콘드리아 중합 효소-γ의 약한 억제제로 체외 배양 세포의 DNA 에 내장될 수 있다고 보도했다. 독물학 연구: 반복 투여독성: 쥐가 6 개월 동안 이 제품을 계속 투여하며 복용량이 500mg/kg/ 일 (혈약 농도가 임상복용량의 100 배에 해당함) 일 때 동물에게 빈혈이 발생한다. 원숭이는 이 제품을 3 개월 또는 6 개월 연속 주고, 34-300mg/kg/ 일조동물에게 빈혈이 발생하며, 약 6 개월 동안 골수 변화와 말단 적혈구 형태의 경미한 변이를 볼 수 있다. 유전독성: 지도프딘은 쥐 5178Y/K+/- 림프세포에 돌연변이가 있고, 체외세포 변환 실험 결과는 양성이며, 체외에서 배양된 인간 림프세포에 부러지는 작용이 있으며, 여러 차례 약을 투여한 쥐와 다람쥐 마이크로핵 실험 결과는 양성이다. 한 번에 약을 주는 다람쥐 세포 유전학 실험 결과는 음성이다. 생식독성: 암컷이 본품을 성인 상용량의 7 배 (체표면적계) 로 투여할 때 출산력 (임신율) 에 영향을 주지 않는다. 다람쥐와 토끼는 본 제품에 500mg/kg/ 일 동안 기형작용을 일으키지 않았다. 다람쥐가 본 제품을 150mg/kg/ 일 또는 450mg/kg/ 일로 주면 배아독성이 생겨 태아를 흡수하는 것으로 나타났다. 이 실험에서 다람쥐의 혈약봉 농도는 임상추천량 (4 시간마다 100mg) 인 혈장안정봉 농도의 66-226 배, 토끼는 12-87 배다. 체외 쥐 수정란 세포 실험에서 본 제품은 약에 투여량 의존성을 발생시키는 배아의 형성이 감소했다. 또 다른 기형 발생 실험에서 다람쥐는 이 제품을 3000mg/kg/ 일 (다람쥐 주입의 절반에 가까운 치사량 3683mg/kg) 로 주어 뚜렷한 모체 독성과 태자 기형을 증가시켰다. 이 복용량의 혈약봉 농도는 인혈약봉 농도의 350 배 (AUC 가 하루에 600mg 를 주는 경우의 약 300 배) 이며, 이 실험은 600mg/kg/ 일 이하의 복용량에서 기형작용을 일으키지 않았다. HIV 감염 임산부의 무작위, 쌍맹, 플라시보 대조에서 본 제품은 위약조의 어머니가 출산한 아기의 선천적 기형 발생률과 비슷하다. 발암성: 쥐와 다람쥐는 각각 이 제품에 세 가지 복용량 (한 그룹당 여성, 수컷당 60 마리) 을 주고, 처음에는 30, 60, 120mg/kg/ 일, 다람쥐 복용량은 80, 220, 600mg/kg/ 일 쥐 실험에서 19 개월 후, 고량조 7 마리의 동물이 음부종양 (전이성 비늘 세포암 5 건, 비늘 세포 유두종 1 건, 비늘 모양의 고기 1 건) 이 나타났고, 중량조 1 마리의 질에 지연 비늘 세포 유두종이 나타났다. 저용량 그룹 동물은 질 종양을 보지 못했다. 두 동물의 성별에 따라 다른 종양은 없었다. 종양 발생 복용량에서 쥐와 쥐의 약물 노출량 (AUC) 은 각각 임상 추천량 (4 시간마다 100mg) 에 따라 인체 노출량의 3 배, 24 배에 이른다. 생쥐에서도 두 가지 특별한 발암 실험을 했다. 한 실험은 암쥐 임신 10 일째부터 20 ~ 40mg/kg/ 일, 출산, 수유기, 다람쥐가 출산 후 24 개월까지 약을 계속 준다. 이 실험인 지도프딩의 노출량은 임상 추천 복용량 아래 인체 노출량의 약 3 배이다. 약 24 개월 후, 질 종양 발생률이 증가하고 간 폐 등 다른 기관들은 종양 발생률이 증가하지 않는 것을 알 수 있다.

이 발견들은 쥐의 경구 투여의 표준 발암성 실험 결과와 일치한다. 두 번째 실험에서 임산부 임신 12 ~ 18 일 지도프정에 대한 최대 내성량 12.5mg/ 일 또는 25mg/ 일 (미임신 시 체중계 약 1000mg/kg, 임신 시 체중계, 약 450mg/kgJ), 약 450mg/kgj 설치류가 암성 실험을 한 결과가 인간 종양의 발생에 얼마나 예측 가능한지 아직 분명하지 않다.