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재조합 인간 엔도스타틴 주입 지침
약물 이름
일반명: 재조합 인간 엔도스타틴 주사
상품명: ENDOSTAR? Endostar?
영어 이름: 재조합 인간 엔도스타틴 주사
중국어 병음: Chongzu Ren Xueguanneipiyizhisu Zhusheye
주요 성분: 재조합 인간 엔도스타틴
특성
본 제품은 무색 투명한 액체, PH 5.5±0.5 입니다.
약리학 및 독성학
⒈ 약리학적 효과:
재조합 인간 엔도스타틴은 혈관 형성을 억제하는 새로운 생물학적 제품입니다. 혈관내피세포의 이동은 종양에서 새로운 혈관의 형성을 억제하여 종양으로의 영양분 공급을 차단하여 종양의 증식이나 전이를 억제합니다.
시험관 내 실험에서 이 제품은 인간 미세혈관 내피 세포주인 HHEC의 이동과 관 형성을 억제하는 효과가 있으며, 닭 배아 요막의 혈관 신생을 현저히 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다. 시험관 내 항혈관 효과 생성 효과. 또한, 이 제품은 인간 폐 선암종 세포 SPC-A4에 대해 특정 성장 억제 효과를 가지고 있습니다.
생체 내 실험에 따르면 이 제품은 마우스 종양 모델(S180 육종, H22 간암)에서 광범위한 항종양 활성을 나타내며 항인체 이종이식 종양(SPC-A4 폐 선암종, SGC7901 위암)에도 효능이 있는 것으로 나타났습니다. 암, HeLa 자궁경부암, SMMC-7721 및 Bel7402 간암) 활성.
⒉ 독성학적 영향:
일반 약리학: 이 제품의 고용량, 중간 및 저용량 그룹(6, 3, 1.5mg/kg)을 정맥 주사하면 혈압과 마취한 개의 호흡에서는 투여 전후 심전도의 각종 지표에 유의한 영향이 없었고, 생쥐의 자발적 활동수에도 유의한 영향이 없었으며, 대조군에서는 일반 식염수와 비교하여 유의한 차이가 없었습니다.
동물 국소 독성: 관찰 기간 동안 이 제품 0.08 mg/ml을 동물당 0.5 ml를 연속 3회 복강에 투여하면 용혈 및 적혈구 응집이 발생하지 않습니다. 첫 번째 투여 후 며칠 동안 21일과 21일에 이 제품을 동물당 1ml 정맥 주사한 후 알레르기 반응이 발생하지 않았습니다. 토끼 정맥 자극 테스트에서 뚜렷한 혈관 확장, 발적, 부기 및 기타 자극 반응이 발견되지 않았습니다. 혈관벽이 두꺼워지는 등의 변화가 발견되었습니다.
급성 독성: 쥐에게 정맥 내 또는 복강 내로 투여한 이 제품의 LD50은 225.25×106 U(450.5 mg/kg)보다 높습니다.
장기 독성: 쥐를 대상으로 한 장기 독성 시험에서 3, 6, 12 mg/kg/day의 3가지 용량을 45일 동안 지속적으로 복막 주사한 결과 동물의 다른 장기에 독성이 나타났습니다. 심장 등 각 그룹에서는 대조군과 비교하여 간, 비장, 폐, 뇌, 위, 소장, 자궁, 고환 및 기타 기관에서 뚜렷한 병리학적 형태학적 변화가 발견되지 않았습니다. 약물 중단 21일 후, 대조군과 비교하여 각 동물 그룹의 어떤 기관에서도 뚜렷한 병리학적 형태학적 변화가 발견되지 않았습니다.
비글견에 대한 장기독성시험 결과, 2, 10, 25mg/kg/일 3가지 용량군을 13주간 지속적으로 정맥주사한 결과 비글견에서는 뚜렷한 표적장기 독성이 나타나지 않았으며, 민감한 지표는 혈액 망상적혈구의 증가가 약물 중단 후 가역적이며 지연된 독성 반응이 없다는 것입니다.
원숭이에 대한 장기 독성시험 결과 3mg/kg/일(50.4mg/m2), 10mg/kg/일(167.9mg/m2), 30mg/kg을 지속적으로 정맥주사한 것으로 나타났다. /일(503.7 mg/m2) 3가지 용량 그룹에서 9개월 동안 각 그룹의 짧은꼬리원숭이의 신체적 징후, 외모, 행동 및 활동에서 뚜렷한 이상 반응은 발견되지 않았습니다. 체중, 음식 섭취량, 혈액학, 혈액 생화학, 심전도 및 소변 검사 결과는 모두 정상 범위 내에서 변동했으며, 이는 간 및 신장 기능에 뚜렷한 손상이 없음을 나타냅니다. 또한 단백질, 지방, 당분의 대사도 기본적으로 정상입니다.
조직병리학적 결과, 9개월간 정맥투여한 결과 32마리의 짧은꼬리원숭이 군간 장기계수에 유의한 차이가 없었고, 약물 용량과 관련된 비정상적인 변화도 발견되지 않아 이 제품을 15.00 미만으로 투여한 것으로 추정된다. ×106U(30mg/kg)에서 9개월 동안 연속정맥주사 용량범위 내에서 뚜렷한 독성반응은 나타나지 않았으며 이는 안전한 용량이다.
약동학
건강한 지원자는 30분 이내에 30mg/m2와 60mg/m2를 1회 정맥 주입했고, 120분 이내에 120mg/m2와 210mg/m2를 정맥 주입했습니다( 주입 속도는 각각 1, 2, 1 및 1.75 mg/m2/min), 최종 제거 반감기(t1/2 최종)는 약 10시간, 전신 청소율(CL)은 약 2.8 L/h입니다. /m2 . 이 제품은 연구 용량 범위 내에서 정상인에게 대략 선형적인 약동학을 나타내며 선형 모델을 사용하여 다양한 용량, 주입 속도 및 시간에서 혈액 약물 농도를 예측할 수 있습니다. 주입 속도, 시간 및 총 용량은 모두 AUC 및 최고 농도 수준에 영향을 미칠 수 있습니다.
종양 환자는 연속 28일 동안 매일 2시간 이내에 이 제품을 정맥 주사해야 합니다. 약물 투여 시간 곡선은 개인마다 크게 다릅니다. 최저 농도는 투여 횟수가 증가함에 따라 계속 증가하는 경향이 있습니다. 총 용량과 주입 횟수는 최고 농도와 최저 농도 수준에 영향을 미칠 수 있습니다.
정상 쥐의 소변 배설 기관의 농도는 정맥 투여 후 가장 높으며, 신장, 소변, 폐 및 간에서의 농도는 혈장보다 낮습니다. 근육, 지방, 뇌의 농도가 가장 낮습니다. 종양이 있는 쥐에게 이 제품을 정맥 주사한 후, 전신 분포는 정상 쥐의 분포와 유사하며, 종양 조직에서의 분포는 높지 않으며, 농도는 근육 및 지방 조직의 분포와 유사합니다.
임상 연구
임상 연구는 중국 암병원 국가신약(항종양) 임상연구센터 쑨얀 교수 연구팀이 완료했다. 의학 아카데미.
단독요법: 이 제품의 제2상 임상시험(단일제)은 단일제, 무작위, 공개, 대조, 다기관 연구 방법을 채택하여 주로 이 제품의 치료 효과를 평가하고 비교합니다. 7.5mg/m2와 15mg/m2 사이의 용량-효과 관계 및 안전성의 차이는 임상 사용을 위한 최적의 유효 용량을 결정할 수 있습니다. 대상자는 병리학 및/또는 세포학상 비소세포폐암(NSCLC)으로 진단된 재치료 암 환자들이었다. 시험은 7.5mg/m2와 15mg/m2의 두 가지 용량군으로 나누어 1일 1회, 각각 3~12시간 정맥주사하고, 28일 동안 지속적으로 투여한 후 유효성을 평가한다. 유효성 평가는 WHO 평가기준에 의거하여 진행되었으며, 8개 병원에서 68명의 NSCLC 환자가 관찰되었으며, 60명의 환자가 유효성 평가를 완료하였다.
표 1. 이 제품의 단일제 치료 효과
복용량 7.5mg/m2 15mg/m2 P값
건수 N=31 N= 29
유효율(%) 3 3 P>0.05
임상적 이익률(%) 68 66 P>0.05
중앙 종양 진행 시간(일) ) 100 94 P>0.05
시험 결과 7.5mg/m2 용량군과 15mg/m2 용량군 사이에 유효성 및 안전성에 유의한 차이가 없는 것으로 나타나 7.5mg/m2는 일상적인 임상 용량으로 선택되었습니다.
병용 치료: NP 요법과 결합된 이 제품에 대한 무작위 배정, 이중 맹검 대조, 다기관 제 III상 임상 시험이 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 493명을 대상으로 실시되었습니다. 투여량 요법은 다음과 같습니다: 시험군에서는 1일차와 5일차에 NVB 25mg/m2, 2일차, 3일차, 4일차에는 DDP 30mg/m2, 1일차부터 1일차까지는 연속 투여합니다. 14; 대조군: 1일 및 5일에 NVB 25mg/m2; 2일, 3일 및 4일에 DDP 30mg/m2, 1일부터 14일까지. 연구의 종료점은 임상적 유효율(CR+PR/총 증례수×100%), 임상적 이익률(CR+PR+MR+SD/총 증례수×100%), 종양 진행 시간(시간)이다. 진행 TTP), 환자 생존 시간, 1년 생존율, 삶의 질(QOL) 및 안전성을 평가합니다.
이 중 유효성 평가가 가능한 사례는 486건, 실험군:대조군=322:164건, 초기 치료:재치료=347:139건이다. 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2. 이 제품과 화학요법의 치료 효과
전체(N=486) 1차 치료(초기 치료, N=347) 2차 치료(재치료) , N=139)
NP+End? NP+NS NP+End? NP+NS NP+End?
효과(%)
P 값 35.40 19.51 40.00 23.93 23.91 8.51
p>P<0.01 P<0.01 P<0.05
임상적 이익률(%) P값 73.29 64.02 76.52 64.96 65.22 61.70
P<0.05 P< 0.05 P> 0.05
종양 진행 시간 중앙값(개월)
P 값 6.25 3.59 6.61 3.65 5.72 3.16
P<0.001 P<0.001 P<0.001< /p >
중앙 생존 시간(개월)
P 값 14.87 9.90 15.16 9.77 14.67 10.00
P<0.001 P<0.001 P<0.05
1 연간생존율(%)
P값 62.75 31.46 64.08 31.83 59.45 29.87
P<0.001 P<0.001 P<0.05
적응증
NP 화학요법과 결합된 이 제품은 초기에 치료를 받았거나 재치료를 받은 III/IV기 비소세포폐암 환자를 치료하는 데 사용됩니다.
용법 및 용량
본 제품은 사용 전 생리식염수 250~500ml를 넣어 3~4시간 동안 일정한 속도로 정맥주사한다. .
NP 화학요법과 병용투여 시, 이 제품은 치료주기 1~14일에 1일 1회, 매회 3.75×106 U/m2(7.5 mg/m2)를 지속적으로 투여한다. 14일 동안 약을 복용하고 1주일 동안 휴식을 취한 후 다음 치료 주기를 계속합니다. 일반적으로 2~4주기의 치료를 수행할 수 있습니다. 환자는 가능한 한 오랫동안 YH-16을 사용하는 것이 좋습니다.
부작용
1~3상 임상 연구에서 ***470명의 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자가 이 제품을 사용했습니다. 일반적인 약물 이상 반응은 다음과 같습니다. :
⒈ 일반적인 약물이상반응은 다음과 같습니다. 소수의 환자는 약물 투여 초기에 경미한 피로, 가슴 답답함, 심계항진을 경험할 수 있습니다. 대부분의 약물이상반응은 대증요법 후 호전될 수 있으며 영향을 미치지 않습니다. 약을 계속 복용하는 경우도 있음 위와 같은 증상이 지속되어 약 복용을 중단한 경우도 있음. *** 심장 이상반응이 발생한 환자는 30명(6.38%)이었으며, 주요 증상은 약물 복용 후 2~7일 이내에 심근허혈이었습니다. 심장 이상반응은 모두 1등급 또는 2등급 또는 경증 또는 중등도의 이상반응이었습니다. 환자의 생명을 위협할 정도로 환자 중 6.4‰에서는 명백한 증상이 있었으나 모두 가역적이었고, 대부분은 이 제품의 지속적인 사용에 지장을 주지 않았으며 대증요법 없이 완화될 수 있었다. 심장 반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 2.1‰에 불과했습니다. 일반적인 심장 이상반응 증상으로는 동성 빈맥, 가벼운 ST-T 변화, 방실 차단, 조기 심방 수축, 간헐적인 조기 심실 수축 등이 있으며 이는 관상동맥 심장 질환 및 고혈압 병력이 있는 환자에게 흔히 나타납니다. 환자의 안전을 보장하기 위해 임상 적용 중에 심전도를 정기적으로 감지하고, 심장 이상반응이 있는 환자에 대해 심전도 모니터링을 사용하는 것이 좋습니다. 임상의.
⒉ 드문 약물 이상 반응은 간헐적인 설사를 수반하는 소화기 계통 반응, 주로 무증상 경증 또는 중등도의 트랜스아미나제 상승을 포함한 비정상적인 간 기능, 황달(주로 경증 및 중등도), 드물게 중증입니다. 이러한 이상반응은 모두 가역적이며, 경증 환자의 경우에는 대증요법이 필요하지 않으며, 중등도 및 중증 이상반응은 주입 속도를 늦추거나 약물 사용을 중단하고 적절한 대증요법을 시행하면 완화될 수 있으나 대개는 대증요법이 필요하다. 약물의 지속적인 사용에는 영향을 미치지 않습니다.
피부와 부속기관의 알레르기 반응은 가려움증을 동반한 전신에 반구진성 발진으로 나타난다. 이 이상반응은 가역적이며 약물 사용을 중단하면 완화될 수 있습니다.
발열과 피로, 대부분 경증에서 중등도.
다기관 임상시험에서 이 제품을 투여받은 환자 470명 중 약물이상반응과 관련된 사망은 관찰되지 않았다.
항체 생산
효소 결합 면역흡착 분석 간접 ELISA를 사용하여 연속 9개월 동안 재조합 인간 엔도스타틴을 정맥 주사한 원숭이의 혈청에서 항체 IgG를 검출했습니다. 투여 후 생성되는 항체는 용량 및 시간과 관련이 있습니다. 용량이 높을수록 항체를 생성하는 원숭이의 수가 많아지고 생성되는 항체의 역가도 높아집니다. 항체는 투여 후 1개월이 지나면 검출이 가능하며, 항체 역가는 시간에 따라 변화하는데, 일반적으로 투여 3개월 전부터 항체 역가는 비교적 안정적인 반면, 5개월, 7개월, 9개월, 10개월이 지나면 항체 역가도 감소합니다. 혈청 내 이 제품의 활성을 세포 생존율 분석을 사용하여 분석한 결과, 활성이 변하지 않았으며, 이는 생성된 항체가 비중화 항체임을 나타냅니다.
인간 항체 측정 방법은 위와 동일하며, 환자의 혈청에서 본 제품에 대한 IgA, IgG, IgM, IgE 및 anti-His-tag 항체가 검출됩니다. 시험대상자 31명 중 치료군은 20명, 대조군은 11명으로, 그 결과 치료군 중 2명이 이 제품에 대해 항IgA 항체 양성을 나타냈다. 생산일은 32일차와 24일차였다. 1명의 환자에서는 His-tag 항체 IgA가 양성이었고, 대조군 중 2명은 IgG에 대해 양성이었으며, 나머지 환자에서는 치료 후 검출 가능한 항체 반응이 없었습니다. 저역가(1:10) 항혈청 항체 테스트에서는 이 제품의 생물학적 활성에 대한 중화 효과가 나타나지 않았습니다.
금기 사항
심장 및 신장 기능 장애가 있는 환자에게는 주의해서 사용하십시오.
주의 사항
⒈ 단백질 생물학적 제품에 알레르기가 있거나 알레르기 병력이 있는 사람은 주의해서 사용해야 합니다.
⒉ 심각한 심장 질환이 있거나 병력이 있는 사람, 포함: 울혈성 심부전, 고위험 조절 불가능한 부정맥, 약물 치료가 필요한 협심증, 임상적으로 진단된 심장 판막 질환, 심전도상 중증 심근경색 및 난치성 고혈압의 병력이 있는 환자에게는 주의해서 사용하십시오. 본 제품을 임상적으로 사용하는 동안 정기적으로 심전도 검사를 실시해야 하며, 심장 이상 반응이 있는 사람은 심전도 모니터링을 받아야 합니다.
⒊ 이 제품은 탁한 등의 이상이 있는 경우 무색 투명한 액체입니다. 및 침전물이 발생하면 사용하지 마십시오. 포장병이 손상되었거나 유효기간이 지났으므로 사용할 수 없습니다.
임산부 및 수유부 사용
이 제품은 임산부 및 수유부가 사용하지 않은 제품으로, 필요한 경우 의사의 면밀한 관찰 하에 사용해야 합니다.
소아용 약물
소아 환자에게 이 제품을 사용하는 것에 대한 연구 데이터는 없습니다. 약물 치료는 반드시 필요하므로 의사의 지도하에 사용해야 합니다.
노인 환자에서의 사용
중증 심장 질환의 병력이 있는 노인 암 환자는 의사의 면밀한 관찰 하에 사용해야 합니다.
약물 상호 작용
이 제품과 다른 약물 간의 상호 작용은 체계적으로 연구되지 않았습니다. 임상 사용 중에는 이 제품의 pH에 영향을 미칠 수 있는 다른 약물이나 용액과 혼합하지 않도록 주의해야 합니다.
약물과량투여
이 제품의 임상시험에서 단회 정맥주사 용량이 15.00×106~105.00×106 U/m2(30~210 mg/m2)에 달하거나 3.75×106~15.00×106U/m2(7.5~30mg/m2)을 28일 동안 연속 정맥 주입한 후 발생하는 인체 반응은 이상 반응에 설명되어 있습니다. 더 많은 용량에 대한 임상 사용 데이터는 없습니다.
사양: 7.50×106 U/튜브(15mg/튜브). 빛을 피해 2~8°C에서 보관하세요.
포장
3.0ml 사전 충전 주사기, PVC 블리스터 밀봉 포장, 플레이트당 2개, 상자당 7개 플레이트, 14개.
18개월간 유효
승인 번호
임상 연구 단위
임상 연구 조직 단위: 국립신약, 암병원, 중국 의과학원(항종양) 임상 연구 센터
임상 연구 참여 단위: 중국 군의과학원 부속 병원, 베이징 결핵 및 흉부암 병원, 쑨원대학교 암 예방 및 연구 센터 치료 센터, 제2군 의과대학 상하이 창정 병원, 제2군 의과대학 상하이 창하이 병원, 천진 인민병원(구 천진 제2중앙병원), 천진 암병원, 복건 암병원, 복건 의과대학 부속 연합병원, 복건 의과대학 제1부속 병원 병원, 시안교통대학 제1병원, 제4군의과대학 시징병원, 제3군의과대학 서남병원, 제3군의과대학 신차오병원, 서중국의과대학 제1병원, 치루병원 산동대학교, 산동 암 예방 및 치료 연구소, 안후이 암병원, 허베이 암병원, 광시 암병원, 허난 암병원, 랴오닝 암병원, 절강 암병원, 천진 흉부병원.
제조업체
Yantai Medgenn Co.,Ltd.
주소: 산둥성 옌타이 경제기술개발구 1번 영창로(우편번호: 264006)
전화: 0535-6383107, 6383080 팩스: 0535-6391830
웹사이트: www.medgenn.com 이메일: office@medgenn.com
관련 웹사이트는 다음과 같습니다: /data/2006/0728/article_114.htm#no1
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